Medicine: Epi-cures

제목: 의학: 후성유전학적 치료(Epi-cures)

유전체 편집은 위험할 수 있다. 어쩌면 후성유전체 편집이 더 나은 대안 아닐까?

"유전자 편집자가 유전자 편집자가 아닐 때는 언제인가?"라는 질문은 썰렁한 농담의 반전처럼 들릴지 모른다. 하지만 이 질문은 오히려 감탄을 자아내는 답을 가질 자격이 있다. 생명체의 유전적 특성을 더 정밀하게 제어하고자 하는 과학자들이 유전체 자체를 손상하지 않는 놀라운 접근 방식을 실험하고 있기 때문이다.

유전자 편집의 원리는 간단해 보인다. DNA 분자는 유전 암호의 알파벳이라 불리는 염기라는 화학물질의 나열로 이루어져 있다. 이 문자 배열을 바꾸면 유전자를 마음대로 켜거나 끌 수 있다. 이는 이미 농업 분야에 적용되고 있는 유행하는 아이디어다. 하지만 지금까지 승인된 의학적 개입은 단 하나뿐이다. 성인의 겸상 적혈구 빈혈증과 베타 지중해 빈혈이라는 두 가지 혈액 질환을 치료하기 위해, 일반적으로 유아기에만 활성화되는 유전자를 다시 켜는 방식이다.

의학적 활용이 더딘 이유는 부분적으로 유전자 편집의 위험성 때문이다. 유전자 편집은 DNA 분자를 절단해야 하는데, 만약 엉뚱한 곳이 잘리면 암 억제 유전자가 비활성화되는 등 심각한 결과를 초래할 수 있다. 여기서 대안이 등장한다. ‘후성유전체 편집’이라 불리는 이 방식은 유전자 편집과 유사한 생명공학 기술을 사용하지만 DNA를 절단하지 않는다. 대신 유전체에 부착되어 유전자 활동을 조절하는 화학적 표지들의 집합인 ‘후성유전체’를 다룬다. 이 작업은 유전자 편집보다 덜 침습적이며, 유전자를 단순히 켜거나 끄는 대신 그 결과물을 정밀하게 조절할 수 있게 해준다.

후성유전체 편집은 이미 특정 대사 문제, 만성 바이러스 감염, 유전 질환 치료에 있어 가능성을 보여주고 있다. 후성유전체의 역할이 더 명확히 밝혀짐에 따라 그 목록은 점차 늘어날 것이다. 일부 선구자들은 더 큰 기대를 걸고 있다. 그들은 만성 염증이나 세포 노화와 같은 노년기의 징후들에도 후성유전적 요소가 관여한다고 지적한다. 그들은 언젠가 후성유전체 편집이 질병 치료를 넘어 인간의 수명을 연장하는 데 사용될 수 있을 것이라고 말한다.

기존의 유전자 편집에 사용되는 분자 기계는 두 가지 구성 요소를 가진다. 하나는 기계가 표적 유전체의 어느 부분에 달라붙어야 할지 인식하는 가이드이고, 다른 하나는 그 지점의 DNA를 절단하는 효소다.

후성유전체 편집도 같은 방식으로 작동하지만, 절단을 담당하는 효소가 비활성화되고 다른 효소가 추가된다는 점이 다르다. 이 추가된 효소는 DNA 자체나 DNA가 감겨 염색체를 형성하는 히스톤 단백질에 작은 원자 그룹을 더하거나 뺀다. 이 원자 그룹은 메틸기(탄소 1개와 수소 3개)와 아세틸기(탄소 2개, 수소 3개, 산소 1개)다.

DNA의 메틸화는 전사 인자라고 알려진 유전자 활동 조절 단백질이 유전 물질의 관련 영역에 결합하는 것을 막는다. 히스톤의 메틸화와 아세틸화는 해당 단백질이 DNA 이웃에 얼마나 단단히 결합하는지에 영향을 미치며, 따라서 전사 인자가 목표 지점에 도달하기 얼마나 쉬운지를 결정한다. 이러한 다양한 효과를 조작하면 세포 내에서 유전자가 하는 일을 미세하게 조정할 수 있다.

**지적 유산**
유전자 편집과 후성유전체 편집의 유사성을 고려할 때, 후성유전체 편집 분야 기업 중 다수가 유전자 편집의 개척자들에 의해 설립되었다는 것은 놀라운 일이 아니다. 캘리포니아주 앨러미다에 위치한 ‘스크라이브 테라퓨틱스(Scribe Therapeutics)’가 그중 하나로, 제니퍼 다우드나 교수가 공동 설립했다. 다우드나 교수는 CRISPR/Cas9이라 불리는 유전자 편집 기술 연구로 노벨상을 공동 수상했다. 이 기술의 유도 시스템은 상보적인 염기 서열을 가진 DNA 구간을 찾아내는 RNA라는 DNA 유사 분자이며, Cas9은 편집 효소 역할을 한다.

스크라이브만의 편집 플랫폼인 ELXR은 CasX라는 더 작고 민첩한 효소를 사용하는 방식이다. 이 회사의 공동 설립자이자 현 대표인 벤자민 오크스는 ELXR의 잠재적 표적 목록을 가지고 있는데, 그 최상단에는 PCSK9이라는 유전자가 있다. 이 유전자는 저밀도 지질단백질(LDL)이라 불리는 콜레스테롤 함유 입자의 분해를 줄이는 간 단백질을 암호화한다. 혈류 속에 LDL이 너무 많으면 심장마비와 뇌졸중의 주요 원인인 죽상동맥경화증을 유발할 수 있다. 이 질환들은 매년 약 1,700만 명의 생명을 앗아간다.

모든 것이 순조롭게 진행된다면 올여름 임상 시험에 들어갈 예정인 스크라이브의 해결책은 PCSK9의 활동을 낮추어 LDL의 파괴를 촉진하는 후성유전체 편집이다. 물론 이러한 치료법은 비용 문제로 인해 죽상동맥경화증 환자 중 극히 일부만 혜택을 볼 수 있을 것이다. 하지만 의도대로 작동한다면, 매일 먹어야 하는 약 대신 1회 투여만으로 질환을 관리할 수 있어 훨씬 편리할 것이다.

간과 관련된 또 다른 문제인 B형 간염은 노스캐롤라이나주 더럼의 ‘튠 테라퓨틱스(Tune Therapeutics)’와 보스턴의 ‘엔크로마 바이오(nChroma Bio)’라는 두 후성유전체 편집 기업의 표적이다. 이들은 B형 간염 바이러스(HBV)의 후성유전체를 대상으로 하는 편집 기술을 시험하기 시작했다. HBV는 간세포에 머물며 종종 평생 감염 상태를 유지하게 한다. B형 간염 역시 죽상동맥경화증과 마찬가지로 2억 5천만 명에게 영향을 미치고 매년 100만 명 이상의 목숨을 앗아가는 심각한 문제다.

현재 치료법은 바이러스 증식을 억제하는 약을 매일 복용하는 것이지만, 환자의 몸속에 약이 남아있는 동안에만 효과가 있다. 후성유전체 편집은 HBV 유전자를 비활성화함으로써 완치의 가능성을 제시한다.

다시 캘리포니아로 돌아와 보면, ‘에피크리스퍼 바이오테크놀로지스(Epicrispr Biotechnologies)’는 또 다른 목표를 가지고 있다. 줄여서 ‘에픽 바이오(Epic Bio)’로 알려진 이 회사는 스탠퍼드 대학의 연구원이자 다우드나 교수 연구실에서 박사 학위를 받은 스탠리 치가 설립했다. 그는 Cas9의 절단 메커니즘을 비활성화하는 방법을 처음으로 고안한 인물이다. 치 박사는 현재 불치병인 안면견갑상완 근이영양증(FSHD)을 주목하고 있다. 이는 배아 발달에 유용한 유전자가 성인이 되어 활성화되면서 발생하는 서서히 진행되는 마비 증상이다. 에픽 바이오의 편집기인 GEMS는 현재 8명의 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 이 유전자를 비활성화하여 치료 효과를 내고자 시도하고 있다.

다른 질환을 가진 환자들도 후성유전체 편집의 혜택을 볼 수 있을 것이다. 홍콩 중문 대학 연구팀이 1월에 발표한 이 분야 검토 보고서에 따르면, 다양한 암, FSHD 이외의 근이영양증, 레트 증후군이나 프리드라이히 운동실조증 같은 희귀 유전 질환, 망막색소변성증(실명의 일종), 만성 통증, 심지어 탈모증까지 잠재적 표적으로 보고 있다.

이들 질환 중 일부는 다른 방식으로도 접근할 수 있다. PCSK9과 HBV는 모두 기존 유전자 편집 프로젝트의 주제이기도 하며, FSHD는 원치 않는 단백질의 제조법을 세포의 단백질 공장으로 전달하는 메신저 분자를 가로채는 소간섭 RNA(siRNA)라는 분자를 이용한 방법으로 공격받고 있다. 따라서 대안적인 후보 치료법들 사이에서 치열한 경쟁이 벌어지고 있다.

치 박사는 특히 유전자 편집과 비교했을 때 후성유전체 편집이 가진 장점을 열변한다. 그의 주된 논점은 유전체의 많은 부분이 유전자 활동 조절과 관련이 없기 때문에, 후성유전체 편집기가 엉뚱한 곳에 착륙하더라도 해를 끼칠 가능성이 낮다는 것이다. 치 박사 또한 후성유전체 편집이 더 나은 노년과 장수의 길이라고 믿는 선구자 중 한 명이다. 하지만 이러한 매우 추측적인 영역에서조차 경쟁하는 접근 방식은 존재한다. 예를 들어, 다른 연구자들은 세포에 대한 후성유전적 "공장 초기화"를 수행할 수 있는 일련의 전사 인자를 사용하여 젊은 활력을 되찾으려 노력하고 있다.

물론 모든 일이 순탄한 것은 아니다. 2022년, 또 다른 유전자 편집 개척자인 펑 장은 후성유전체 편집을 목표로 하는 ‘문워크 바이오사이언스(Moonwalk Biosciences)’라는 기업을 세웠다. 그러나 최근 문워크는 siRNA 쪽으로 관심을 돌렸다.

이러한 우여곡절은 예상된 일이다. 분자생물학은 아직 젊은 학문이며, 40억 년의 진화 과정을 거쳐 엉성하게 얽힌 그 기전들은 성공적으로 분리하거나 손보기 어렵다. 투자자들은 항상 인내심이 있는 편은 아니다. 또한 경쟁하는 접근 방식들은 항상 호시탐탐 기회를 노리고 있다. 하지만 후성유전체 편집은 밝은 미래를 가진 분야로 보인다. 순풍이 분다면 21세기 중반 의학의 중요한 한 축으로 자리 잡을 가능성이 높다.

TITLE:Medicine: Epi-cures

Editing genomes can be risky. Better, perhaps, to edit the epigenome?

"WHEN IS A gene editor not a gene editor?" may sound like a scientific riddle with a groan-worthy punch line. But it is a question whose answer instead deserves many an appreciative intake of breath. That is because scientists keen to achieve more precise control over an organism's genetics are experimenting with a surprising approach that leaves the genome itself unharmed.

The principle behind gene editing sounds simple. Molecules of DNA contain strings of chemicals called bases, sometimes referred to as the letters of the genetic alphabet. Alter this sequence of letters and genes can be turned on or off at will. It is a trendy idea already being applied in agriculture. But so far just one medical intervention has been approved: switching on a gene normally active only in infants to treat sickle-cell anaemia and beta-thalassaemia, two blood diseases, in adults.

The lack of medical deployment is, in part, because gene editing can go wrong. It requires cutting the DNA molecule and an off-target cut might, for example, disable an anticancer gene with possibly serious consequences. That provides an opening for an alternative. Epigenetic editing, as this alternative is called, employs similar biotechnology to gene editing but makes no cuts in the DNA. Instead it tinkers with the epigenome, a set of chemical markers attached to the genome that regulate genes’ activities. The tinkering is less intrusive than gene editing, and allows a gene’s output to be modulated, rather than simply switched on or off.

Epigenetic editing already shows promise for the treatment of certain metabolic problems, chronic viral infections and inherited genetic diseases. Over time that list should lengthen, as the role of the epigenome is better understood. And some visionaries hope for still more. They note that harbingers of old age, such as chronic inflammation and cellular senescence, have an epigenetic component, too. It is possible, they say, that epigenetic editing could one day be used not just to treat disease, but also to extend human lifespan.

The molecular machinery employed in conventional gene editing has two components. One is a guide that recognises where on the target genome the machinery needs to attach itself. The other is an enzyme that cuts the DNA at this point.

Epigenetic editing works in the same way, except that the enzyme which does the cutting is disabled and another enzyme is added. This additional enzyme adds or subtracts small groups of atoms either to or from the DNA itself, or from the histone proteins around which DNA molecules are wound to form chromosomes. The groups are methyl (a carbon and three hydrogens) and acetyl (two carbons, three hydrogens and an oxygen).

Methylation of DNA stops proteins that regulate gene activity, known as transcription factors, from binding to pertinent regions of the genetic material. Methylation and acetylation of histones affects how tightly those proteins bind to their DNA neighbour, and thus how easy it is for transcription factors to reach their targets. Manipulating these various effects can fine-tune what a gene can get up to in a cell.

**Intellectual inheritance**
Given the similarity of gene editing to its epigenetic cousin, it is little surprise that several of the firms involved in the latter were started by pioneers of the former. One such is Scribe Therapeutics of Alameda, California, which was co-founded by Jennifer Doudna. Dr Doudna shared a Nobel for her work on a gene-editing technique called CRISPR/Cas9, the guidance system of which is a DNA-like molecule called RNA that seeks out stretches of DNA with a complementary sequence of genetic letters. Cas9 is the editing enzyme.

Scribe’s own editing platform, ELXR, is a refinement of this arrangement that employs a smaller, nimbler enzyme called CasX. Benjamin Oakes, another of the firm’s founders, and its current boss, has a list of possible targets for ELXR, at the top of which is a gene called PCSK9. This encodes a liver protein that reduces the breakdown of cholesterol-rich packages called low-density lipoproteins (LDLs). These, if too abundant in the bloodstream, can lead to atherosclerosis, the main cause of heart attacks and strokes. And those, in turn, kill around 17m people a year.

Scribe’s proposed answer to this—which will, all being well, enter clinical trials in the summer—is an epigenetic edit that turns down the volume on PCSK9 and thus ups the destruction of LDLs. The cost of such a treatment would, admittedly, mean that only a small fraction of those affected by atherosclerosis could benefit. But, if it worked as intended, it would be much more convenient: a one-off dose rather than the daily round of pills currently prescribed to keep the condition at bay.

A different liver-related problem, hepatitis B, is in the sights of two other epigenetic-editing firms: Tune Therapeutics of Durham, North Carolina, and nChroma Bio of Boston. They have started trials of rival editors for the epigenome of the virus, HBV, which causes the illness. HBV hangs out in liver cells and often infects people for life. And hepatitis B, like atherosclerosis, is a big problem. It affects 250m people and kills more than 1m of them a year.

For now treatment is a daily dose of a drug that stops the virus reproducing—but only while it remains in the patient’s system. By disabling HBV genes, epigenetic editing offers the possibility of a cure.

Back in California, Epicrispr Biotechnologies has yet another target. Epic Bio, as it is known for short, was founded by Stanley Qi, a researcher at Stanford University who earned his PhD in Dr Doudna’s lab and who was the first to work out how to disable Cas9’s cutting mechanism. Dr Qi has his sights on facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD), a currently incurable creeping paralysis caused by the activation in adulthood of a gene useful in embryonic development. Epic Bio’s editor, GEMS, is being deployed, in a trial currently involving eight patients, to deactivate this gene and thus effect a cure.

Those with other conditions might benefit from epigenetic editing, too. A review of the field published in January, by a group at the Chinese University of Hong Kong, lists a range of cancers; muscular dystrophies other than FSHD; several rare, inherited conditions such as Rett syndrome and Friedreich’s ataxia; retinitis pigmentosa (a form of blindness); chronic pain and even alopecia as possible targets.

Some of these conditions might also be tackled by other approaches. PCSK9 and HBV are both topics of conventional gene-editing projects and FSHD is under attack by a method that uses molecules called small interfering RNAS (siRNAs) to intercept the messenger molecules which carry the unwanted protein’s recipe to a cell’s protein factories. A real competition is thus going on between alternative candidate treatments.

Dr Qi waxes eloquent about epigenetic editing’s advantages—particularly over gene editing. His main point is that since much of the genome is not involved in regulating gene activity, off-target landings by an epigenetic editor will usually be in places where they can do little harm. Dr Qi is also among the visionaries who see epigenetic editing as a path to better and longer old age. But even in this highly speculative area, there are rival approaches. Other researchers, for example, seek to restore youthful vigour using a set of transcription factors that can perform epigenetic “factory resets” on cells.

It is not, of course, all plain sailing. In 2022 Feng Zhang, another gene-editing pioneer, started a firm called Moonwalk Biosciences that had epigenetic-editing aspirations. Recently, however, Moonwalk has shifted its attention to siRNAs.

Such hiccups are to be expected. Molecular biology is a young science and its mechanisms, kludged together by 4bn years of evolution, are hard to disentangle and tinker with successfully. Investors are always not always patient creatures. And rival approaches are always waiting to pounce. Epigenetic editing does, though, look like a field with a bright future. Given a fair wind it seems likely to establish itself as an important part of the medicine of the mid-21st century.